Por Juan A. Bueren. Director Unidad de Innovación Biomédica CIEMAT/CIBERER e IIS Fundación Jiménez Díaz y Presidente de la European Society for Gene and Cell Therapy.
¿Qué son las terapias avanzadas?
Las terapias avanzadas son tratamientos innovadores basados en el uso de tres tipos de medicamentos:
- Medicamentos de terapia génica
- Medicamentos de terapia celular somática
- Medicamentos de ingeniería de tejidos.
En la actualidad las terapias avanzadas, y muy particularmente la terapia génica y la inmunoterapia con células modificadas genéticamente están teniendo un impacto muy marcado en la sociedad, principalmente por dos razones. Primero, porque a diferencia de las terapias convencionales, los tratamientos únicos de terapia génica están mostrando potencial curativo de determinadas enfermedades genéticas de muy elevada mortalidad. Segundo, porque la terapia con células del sistema inmune modificadas genéticamente – por ejemplo, con células CAR-T – están facilitando el rescate de pacientes con determinadas leucemias de muy mal pronóstico.
El impacto de las enfermedades raras en la Sociedad.
Las enfermedades raras (EERR), o más propiamente dicho las enfermedades de baja prevalencia, están definidas como aquellas que afectan a menos de 1 persona por cada 50.000. A pesar de su baja frecuencia, existen alrededor de 7.000 enfermedades raras, lo que supone que, en su conjunto, las EERR afectan aproximadamente a un 10% de la población mundial. Resulta también muy llamativo que el 80% de estas enfermedades afectan a pacientes pediátricos, y que el 80% de las mismas están asociadas a alteraciones genéticas, aunque todavía se desconoce el origen de la enfermedad en aproximadamente un 50% de las EERR. Finalmente, la posibilidad de encontrar un tratamiento eficaz para estas enfermedades es inferior al 5%.
¿Qué está suponiendo la terapia génica en el tratamiento de las enfermedades raras?
La terapia génica se desarrolló inicialmente para el tratamiento de pacientes con inmunodeficiencias severas congénitas, conocidos como niños burbuja por su imposibilidad de vivir en un ambiente rodeado de agentes patógenos. Estudios colaborativos realizados entre instituciones iuropeas y norteamericanas han permitido que este tipo de enfermedades caracterizadas por una mortalidad próxima al 100%, pasen a tener supervivencias del 100% en determinados casos, como es el de la inmunodeficiencia déficit de adenosino desaminasa (ADA). Del mismo modo, otras enfermedades de base genética están encontrando también resultados altamente prometedores como consecuencia de su tratamiento por terapia génica. Así, en Europa se han aprobado del orden de una decena de medicamentos de terapia génica para el tratamiento de EERR, el último de los cuales obtuvo la autorización de comercialización en diciembre de 2022 para el tratamiento de pacientes con hemofilia B.
El impacto de la inmunoterapia con células modificadas genéticamente en el cáncer.
El conocimiento de las técnicas de modificación génica de células ha permitido generar células del sistema inmune que reconocen específicamente y ejercen un efecto citotóxico sobre determinado tipo de células tumorales. Uno de los mejores ejemplos lo constituyen las terapias con células CAR-T dirigidas para pacientes con leucemias de linfocitos B que no han respondido a otros tratamientos, muchos de los cuales han encontrado buena respuesta a estos tratamientos innovadores.
Estos desarrollos están abriendo nuevas perspectivas a la terapia antitumoral impensable hace solo unos pocos años, máxime si pensamos en sus posibilidades para el tratamiento de tumores sólidos.
El impacto de la Fundación Botín en el desarrollo de terapias avanzadas
Con gran visión de futuro, en el año 1999, el Prof García-Barreno, promovió la puesta en marcha de un programa de colaboración entre la Fundación Botín y el CIEMAT para el desarrollo de nuevos medicamentos de terapias avanzadas. En enero del año 2005, D. Emilio Botín, Presidente del patronato de la Fundación Botín y el Prof. Juan Antonio Rubio, Director General del CIEMAT, firmaron un primer convenio de colaboración entre ambas instituciones como medio para promover dicha colaboración. A la vista de los resultados obtenidos, dicho acuerdo fue renovándose y ampliándose a otras instituciones tales como el CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER) y el Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz.
Gracias al trabajo colaborativo de estas Instituciones y a la colaboración con otros centros hospitalarios, tales como el Hospital del Niño Jesús de Madrid y la University College de Londres, se generaron tres medicamentos de terapia génica para el tratamiento de pacientes con anemia de Fanconi (FANCA), así como de pacientes con la inmunodeficiencia de adhesión leucocitaria LAD-I y la anemia por déficit en piruvato quinasa eritrocitaria. Todos estos tratamientos han obtenido designación de medicamentos huérfanos por parte de la Agencia Europea del medicamento (EMA) y la FDA de los EEUU, y se licenciaron a través de un acuerdo multiinstitucional en 2016 a la empresa farmacéutica, Rocket Pharma. Dicha empresa se encuentra en la actualidad esponsorizando los correspondientes ensayos clínicos en diferentes hospitales de EEUU (hospitales pediátricos de las Universidades de Stanford y Los Angeles), el University College de Londres y el Hospital del Niño Jesús. Estos tres medicamentos de terapia génica están basados en células madre de la médula ósea de los pacientes, que se infunden de nuevo una vez corregidas del defecto genético con un vector lentiviral desarrollado en el CIEMAT.
De manera significativa, gracias a los desarrollos realizados se están mostrando por primera vez en este tipo de enfermedades, beneficios clínicos evidentes que nos permiten confiar en la próxima autorización de comercialización de dichos medicamentos tanto en Europa como en EEUU.
De manera análoga a lo realizado con estas tres enfermedades, nuevos estudios preclínicos nos están permitiendo dar continuidad a la investigación traslacional dirigida a mejorar el pronóstico de enfermedades, muchas de ellas pediátricas, que no disponen de un tratamiento adecuado. La colaboración multiinstitucional publico privada iniciada gracias a la colaboración Fundación Botín-CIEMAT se muestra como un medio altamente eficaz para alcanzar logros impredecibles hace unos pocos años.
Retos pendientes de las terapias avanzadas
En la actualidad, centenares de nuevos ensayos clínicos con medicamentos de terapias avanzadas están llegando a las Agencias Reguladoras, EMA y FDA, lo que está suponiendo una saturación de las mismas, y por tanto un retraso en la evaluación y en su caso la concesión de las autorizaciones de comercialización de este tipo de medicamentos complejos. Por otra parte, la complejidad asociada a la fabricación y controles asociados a los medicamentos de terapias avanzadas, está suponiendo que, aunque se trate de terapias concebidas para tratamientos únicos, el coste de los mismos está resultando elevadísimo, hasta de varios millones de euros por tratamiento. Por todo ello, será responsabilidad de todas las partes implicadas – investigadores, agencias reguladoras, compañías farmacéuticas e instituciones sanitarias – facilitar que estas terapias puedan tener la implantación que todos esperamos para que puedan ser empleadas en todos los pacientes que padecen este tipo de enfermedades de muy mal pronóstico. Para ayudar a esto, están surgiendo recientes iniciativas, tales como Agora (ver Fox y col. Nat Medicine 2023), dirigidas a facilitar el acceso de estas nuevas terapias a la población.
Referencias recomendadas:
- Global Data Access for Solving Rare Disease A Health Economics Value Framework. J Nelsey; L. Chaihorsky; L. Chediak; G.R. Currie; I. Gorantis; D. Marshall; G. Dana and C. Fox. White paper of the World economic Forum. February 2020.
- Ferrari G, Thrasher AJ, Aiuti A. Gene therapy using haematopoietic stem and progenitor cells. Nat Rev Genet. 2021 Apr;22(4):216-34.
- Rio, P., Navarro, S., Wang, W., Sanchez-Dominguez, R., Pujol, R. M., Segovia, J. C., Bogliolo, M., Merino, E., Wu, N., Salgado, R., Lamana, M. L., Yanez, R. M., Casado, J. A., Gimenez, Y., Roman-Rodriguez, F. J., Alvarez, L., Alberquilla, O., Raimbault, A., Guenechea, G., Lozano, M. L., Cerrato, L., Hernando, M., Galvez, E., Hladun, R., Giralt, I., Barquinero, J., Galy, A., Garcia de Andoin, N., Lopez, R., Catala, A., Schwartz, J. D., Surralles, J., Soulier, J., Schmidt, M., Diaz de Heredia, C., Sevilla, J. and Bueren, J. A. Successful engraftment of gene-corrected hematopoietic stem cells in non-conditioned patients with Fanconi anemia. Nat Med. 2019 Sep;25(9):1396-401.
- Fox T, Bueren J, Candotti F, Fischer A, Aiuti A, Lankester A, et al. Access to gene therapy for rare diseases when commercialization is not fit for purpose. Nat Med. 2023 Feb 13.
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